LSD е синтезиран за първи път от швейцарския химик Алберт Хофман през 1938 г. от лизергинова киселина с помощта на зърнени гъби в опит да се разработи нов аналептик. Хофман откри прословутите му ефекти, след като неволно абсорбира сравнително голямо количество през кожата си. Впоследствие LSD предизвиква изключителен интерес в психиатрията през 50-те и началото на 60-те години на миналия век, като Sandoz го разпространява сред изследователи в опит да намери търговска употреба.
Психотерапията с помощта на LSD се практикува през 50-те и 60-те години на миналия век от психиатри с обещаващи резултати при лечение на състояния като алкохолизъм. LSD и други психеделици станаха синоними на контракултурното движение, което доведе до разглеждането на LSD като заплаха за американската администрация и последващото му определяне като вещество от списък I през 1968 г.
